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    CDE专家观点 | 新冠疫苗产品如何开展非临床研究评价

    发布日期:2021-06-22 浏览次数:

    文:雷竞技官网ios

    目前我国发布的涉及疫苗产品非临床研究评价相关的指导原则有6个,具体如下:

  • 2003年《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》

  • 2003年《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则》

  • 2005年《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》

  • 2010年《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》

  • 2019年《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》

  • 2020年《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点》(试行)

  • 依据最新的2020年《新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点》中所述药效学研究应对疫苗的免疫原性以及动物保护力(攻毒试验)进行充分研究。而临床前安全性研究基于2005年《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》,应包括急毒、长毒、局部刺激、过敏试验、生殖毒性、其它(免疫原性和保护力试验、佐剂等)。

    疫苗的非临床评价的一大关键点是选择合适的相关动物模型,不管是有效性还是安全性,通过人体免疫系统起效的疫苗都需要在免疫系统与人相近,免疫后能产生与人相同或相近的免疫反应的相关动物种属中开展。目前常用的动物模型有转基因小鼠、食蟹猴和恒河猴等。

    笔者之前对Pfizer联合BioNTech公司的COVID-19 mRNA疫苗BNT162b2紧急使用授权申请中开展的非临床研究部分进行分析,其中,临床前药效学使用的模型动物为小鼠和恒河猴;临床前毒理学使用的模型动物为Wistar-Han大鼠(重复给药)。

    Moderna的COVID-19 mRNA疫苗开展的非临床研究部分则包括:小鼠、仓鼠和恒河猴模型上的免疫原性和攻毒研究,小鼠模型用小鼠适应的SARS-CoV-2,仓鼠和恒河猴用野生型SARS-CoV-2;重复给药毒性研究使用Sprague-Dawley大鼠。

    中国生物制品学杂志2020年第33卷第4期和第10期分别刊登了国家药品监督管理局药品审评中心撰写的《新型冠状病毒预防性疫苗非临床研究评价的考虑》和《基于平台技术的mRNA疫苗非临床评价的考虑》专题报道(原文见扩展阅读),为研发新冠疫苗和/或mRNA疫苗过程中如何开展非临床评价提供了更新和更为详尽的参考信息,其中总结了几个关键点:1、非临床受试物能否代表临床样品?如存在差异,需进行必要的桥接研究以判断安全性和有效性。2、有效性的非临床试验应包含疫苗免疫原性和攻毒试验3、进入临床试验前的安全性关键性试验为重复给药毒性,可通过合理设计将安全药理学、免疫毒性、局部刺激性等考察项目在重复给药毒性试验中完成。其他安全性试验如生殖毒、遗传毒、致癌性可结合疫苗特点,参考ICH M3和S6的建议在临床阶段完成。4、疫苗通常无需进行动物的药代动力学试验。5、对于mRNA新兴平台,其用到的mRNA递送系统需要充分评估。

    前几天德国CureVac公布其mRNA疫苗2b/3期临床试验中期分析,结果非常遗憾,有效性仅为47%,据分析,原因可能是因为未对mRNA进行假尿苷修饰。我国药企开展mRNA药物研发时需要加以考虑。

    扩展阅读:

    1、新型冠状病毒预防性疫苗非临床研究评价的考虑

    2、基于平台技术的mRNA疫苗非临床评价的考虑