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    小牛药社专访001: 南科大生物医药研究院院长张绪穆,解密抗新冠口服药“SHEN26”为何优于Molnupiravir?

    发布日期:2021-10-09 浏览次数:

    以下文章来源于小牛药社精选 ,作者冯霄霞

    新冠病毒仍在不断出现新的变异,Delta病毒施虐全球,国内疫苗接种几乎要超过10亿人。自新冠疫情爆发以来,多种不同的应对措施被投入到疫情的控制当中。但近期,Delta病毒还是使得全球因新冠而住院和死亡的人数激增。

    数据显示,新冠疫情(COVID-19)目前导致全球2.3亿人感染,死亡人数接近500万。据财新最新报道,截至10月5日,据美国约翰·霍普金斯大学实时数据,全球新型冠状病毒累计确诊病例超过2.35亿例,其中美国累计确诊病例超过4394.3万例,累计死亡约70.5万例,印度累计确诊超过3385.3万例,累计死亡超过44.9万例,巴西累计确诊病例约2147.8万例。

    据大众日报,包括国药在内的研发企业和团队,已经在开展第二代新冠疫苗的研发,专门针对变异病毒。国药集团中国生物首席科学家张云涛表示,疫苗在新冠疫情的全球防控中发挥了非常重要的作用。目前全球疫苗研发已经进入最火热阶段,全球近300款疫苗在持续研发过程中,100多款进入临床研究,20多款进入三期临床研究。但同时,针对新冠病毒有效的治疗药物研发也非常重要,全世界的科学家都在努力研发防止新冠发病感染的一系列药物。


    治疗新冠肺炎方面的特效药研发如火如荼的进行,专家估计有效药物的推出需两三年。从目前来看,各个团队、各个机构研发的药都已经相继进入临床前、临床一期二期三期的研究阶段。


    历史验证“防治组合”

    市场呼吁口服药到来


    人类对于大型流行性疾病的处理已有不少经验,其中“防御+治疗”的组合最受推崇。在各国积极研发、大量采购疫苗之际,采取物理防护、隔离防疫等措施依然必不可少。但是,新冠抗疫很重要的一个方面在于,能否尽快推出有效的口服治疗药物。对此,南方科技大学生物医药研究院院长张绪穆在接受财经新榜采访时表示,虽有疫苗、物理防护、隔离措施等各项方案来阻止新冠疫情的进一步扩大,但通过历史上应对疫情的经验,真正有效手段为“防+治”组合。即使在大面积疫情消退之后,仍然存在较大的战略储备价值。

    张绪穆认为口服药可以方便轻症患者随即使用,避免发展为中症、重症。因为一旦成为中、重症,情况会变得更加复杂,病毒感染因素次之,免疫及炎症才是难题。再加上需要避免医院场景的交叉感染,口服药的重要性不言而喻。

    近期各大报道中称瑞德西韦为“人民的希望”。这款已上市,由美国吉利德科学公司研发的广谱抗病毒药物,是唯一正式获得(美国食品和药物管理局)FDA批准的抗新冠注射药物。作为2020年医药界备受关注的药物,各界对瑞德西韦褒贬不一。首当其冲的是其高昂的定价,让很多国家望而却步。很多发展中国家或者医疗条件落后的国家,人们通常用不起或者没的用,甚至在发达国家也不是人人都支付得起如此昂贵的药品。药渡消息称,在美国,瑞德西韦一个疗程的定价在3120美元,在2021年2月吉利德公布的全年财务报告可知,在HCV等其他抗病毒药物销售额下降的情况下,瑞德西韦的销售额达到了28亿美元。业界对于瑞德西韦的在临床中的药效意见不一,关于瑞德西韦在临床中是否有效,需要更多具有严谨科学设计的、具有可比性的临床数据来佐证。

    尽管瑞德西韦是唯一正式获批的新冠病毒治疗药物。然而,世界卫生组织对瑞德西韦开展的大规模团结试验的结果显示其有效性仍存在疑问。此外,瑞德西韦的注射用药方式给药物的广泛使用也带来了一定难度。因此,可口服且疗效更好的改良药的快速研发将是十分重要的攻关任务。在这样的大背景下,张绪穆教授团队开展了对抗新冠病毒药物的研究。张绪穆对财经新榜说,对一个药效并未获得全方位肯定的药,仍在临床中被广泛使用,这既是来自对病毒的恐惧,更是无其他特效药的情势所迫而导致。


    对瑞德西韦结构改良

    五倍于其疗效的“SHEN26”在临床前研究


    业内观点称,瑞德西韦代谢物GS-441524的单磷酸化物的混入将会导致复制过程出错,进而阻断病毒的复制,这便是瑞德西韦产生抗病毒活性可能的原理机制。因此,影响病毒复制的是瑞德西韦的代谢产物GS-441524,而非作为前药的瑞德西韦本身。

    张绪穆教授团队研究发现,GS-441524在治疗COVID-19有以下两方面优于瑞德西韦:GS-441524与瑞德西韦相比,结构简单、合成步骤短,成本低廉,适合作为疫情应急药物快速大量生产。瑞德西韦的临床药代动力学研究表明代谢产物GS-441524在人体中半衰期约为27h,具有良好的药代性质。张绪穆教授团队的研究结果支持GS-441524抗COVID-19及其他冠状病毒感染的安全有效性,凸显了开展治疗COVID-19临床试验研究的必要性。

    张绪穆表示,基于一系列研究基础与南科大高效小分子合成平台,团队在研发口服有效的新型RdRp抑制剂药物方面进行了探索,已经设计并合成了一系列核苷类似物。目前,化合物“SHEN26”作为治疗COVID-19候选化合物正在进行临床前研究。新化合物SHEN26活性是瑞德西韦的4.7倍,结构简单,合成容易,Ames试验未发现致突变毒性,溶解度良好,价格低,可口服,目前已申请专利。

    张绪穆说,治疗轻症病人最好的方式是口服给药。他表示,瑞德西韦对轻症有效,对中、重症病人的治疗作用有限,而且它需要给患者进行静脉注射,因其口服利用度很低,不溶于水。针剂给药时需要其他成分将其溶解,它实际是个前药,不是一个优化好的药。药物最好在针对病毒复制时起作用,到生理器官已经衰竭,患者成为重症以后,用这种药不一定能起作用。瑞德西韦除了在中国没有被批准,在其他好多国家已经获得批准。张绪穆认为这个药最大的改进点就是给药方式,变成口服药。对于轻症患者来说,在家中口服给药以后,加上自身的免疫力,是一种合适的治疗方式。基于这个原则,张绪穆团队对这个药进行了改构。

    张绪穆教授团队在对瑞德西韦或GS-441524(瑞德西韦的活性代谢产物)进行了充分的研究后,开展了目标明确的改良——在同等或高于瑞德西韦药效的前提下,提高生物利用度,降低生产成本,为结束疫情提供有效的可口服的治疗药物。根据瑞德西韦和GS-441524的结构,在张绪穆教授团队新设计合成的一批改良型化合物中,已发现候选化合物SHEN26。该化合物合成简单,成本可大幅降低,且生物利用度已达到98%以上(可口服),当下正在紧张的进行临床前灵长类动物实验。

    目前,该项目已经进入深圳市赛马项目,得到了深圳市科创委和广东省科技厅临床前的1700万元的资金支持,并继续寻求国际化的具有临床经验的合作伙伴和资本。一旦获批,该药将成为超越瑞德西韦和molnupiravir的新一代针对新冠的口服药。


    化合物“SHEN26”

    疗效显著优于Molnupiravir


    除了瑞德西韦,在小分子药物领域,默沙东与Ridgeback合作开发的Molnupiravir,于2021年8月在澳大利亚获批,被认为是目前为止进展最快的口服抗新冠药物。近期默沙东公司及其合作伙伴公司透露,他们正计划寻求该药丸的美国紧急使用授权,并在全球范围内进行监管应用。如Molnupiravir在美国获批,美政府将以约12亿美元的价格购买约170万疗程。

    恒诺康医药董事长张健存在文章中表示,尽管在近期报道的临床实验结果中,默沙东Molnupiravir可以显著降低住院率和死亡率,但其安全性亦存在争议。他提到,在哺乳动物细胞中在更低的浓度下可以引起宿主基因突变,从而可能引发癌症等疾病。曾经有资深病毒学家过去质疑Molnupiravir的安全性,Pharmasset公司由于担心致突变这一安全性问题曾叫停其在抗病毒领域的开发。也有国外的一些研究表明它可能导致有害的突变,类似的这类实验性药物已经被证明可能会对动物造成生殖毒性,而且接受过治疗的动物的后代出生时没有牙齿,也没有头骨的一部分。为此付出代价的有,布莱特于4月中旬被免去生物医学高级研究与开发局(BARDA)局长一职,因为拒绝提供支持EIDD项目的资金。默克公司表示,将在9月份开展涉及该药物的“大型关键研究”,但没有披露此前人体试验阶段的任何结果。

    张绪穆教授团队近期在研药物SHEN26与默沙东Molnupiravir的实验数据对比显示:SHEN26在P3实验室K18 hACE2小鼠新冠印度变异毒株(德尔塔毒株)感染模型中250 mg/kg/day剂量下抗病毒效果显著,病毒载量下降>10000倍,小鼠体重不下降,死亡率为0;在感染印度变异毒株(德尔塔毒株)的小鼠肺部,100 mg/kg SHEN26的疗效比剂量大5倍的molnupiravir降低病毒载量的疗效相当。而250 mg/kg SHEN26 比500 mg/kg Molnupiravir降低病毒载量能力高100倍以上,SHEN26疗效显著优于Molnupiravir。

    通过对比,SHEN26的优势包括不仅能有效抑制新冠病毒活性而且溶解度良好,它的高生物利用度决定其可口服,而且无代谢产物毒性,再加上制剂辅料安全、结构简单、合成容易、成本低等优点,让这个本身就有知识产权的合成物,极有可能成为超越当红口服抗新冠药物Molnupiravir的最佳选择。


    以解决最前沿的学术问题为终身目标


    目前张绪穆教授与郭德银研究团队结合了多个具有国家影响力的顶级药物化学、生物、医学、临床团队,不仅有享誉国际的外籍院士,深圳兴湾生物首席科学家,同时还有国家杰出青年基金获得者,拥有着国家稀缺资源P3实验室等优势。

    张绪穆教授本人大半生的研究也是硕果累累,在2002年获得了美国化学会ArthurC. Cope Scholar 奖,是第一位荣获此奖的中国内地科学家。他发展的张烯炔环异构化反应(Zhangenyne cycloisomerization)因其重要性成为以其姓氏命名的人名反应,目前全球仅有不到五位华人有此殊荣。在世界上,他最先提出了“手性工具箱”的概念,成为荣获美国化学会CopeScholar奖的来自中国大陆的首位学者。在不对称氢化和手性磷配体这两个领域,Scifinder搜索排名均位居世界第一。对张绪穆的研究成果,国际上的同行有个评价,“张先生用于不对称氢化的手性磷配体研究,向实用的不对称催化迈出了重要的一步。他发展的用于高对映选择性地氢化脂肪酮的催化剂,在简单酮的不对称氢化方面的影响力,与2001年诺贝尔化学奖获得者野依良治(RyoujiNoyor)不相上下。”这样的评价还要追溯到他在斯坦福做研究的那几年,也是在那时他接触并研究了手性催化技术。手性技术的重要性,最著名的要属1961年惨痛的“反应停事件”。当时,瑞士诺华制药的前身Ciba药厂合成了一种抗妊娠反应药物——沙利度胺,在欧洲和日本率先得以广泛使用。它有R和S两种不同结构,其中,R构形是安全的,而S构形有致畸型作用。但此前科学界并未意识到这两种构形在人体内有不同的生理活性。在欧洲和日本形成了轰动一时的“数万儿童畸形惨剧”。在其后近三十年的时间里,手性技术依然没什么实质性的进展,困扰着众多化学家。1993年,正在博士后工作的张绪穆写了一份以“手性技术”为目的的研究计划,被时任中国自然科学基金委主任张存浩院士看中,才开始了中国范围内以基金委支持的手性技术的重大研究计划。这个领域的研究成果曾在2001年获得过诺贝尔奖,在今年再次被授予诺贝尔奖。

    回顾张绪穆教授大半生的医学研究经历,本来早就可以功成身退。但解决最前沿的学术问题,解决民众最迫切的实际难题对于医学从业者张绪穆来说,没有终点。它曾对自己的学生说“那些同时解决了科技难题又造福人类的才是最顶尖的科学家。”


    张绪穆教授背景

    张绪穆教授1982年在武汉大学获得学士学位;1985年在中国科学院福建物质结构研究所获得硕士学位,师从卢嘉锡院士;1987年在Universityof California, San Diego获得硕士学位,师从GerhardN. Schauzer教授;1992年在StanfordUniversity获得博士学位,师从美国国家科学院院士JamesP. Collman教授;1992至1994年在斯坦福大学从事博士后研究;1994至2006年任教于PennsylvaniaState University并获终身教授职位;2007至2015年任Rutgers,TheState University of NewJersey化学学院杰出讲席教授;2015-2018年,任南方科技大学化学系讲座教授及创系系主任;2018年至今,任南方科技大学理学院副院长;2020年任南科大坪山生物医药研究院院长。


    张绪穆教授于2000年获得国家杰出青年基金(B);2002年获得美国化学会ArthurC. CopeScholar奖(首位获此殊荣的中国内地科学家);2005年在武汉大学创建绿色催化研究所;2008年受聘武汉大学“高等学校学科创新引智计划”学术大师;2016年获得深圳市海外高层次人才“孔雀计划”A类;2017年当选国家中组部专家联谊会化学化工专委会主任。


    张绪穆教授在Science; J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. 等学术刊物上发表学术论著400余篇,论文他引>15000多次,其中单篇论文他引>1300次,Hindex >76。张绪穆教授2002年获得美国化学会ArthurC. Cope Scholar 奖,是第一位荣获此奖的中国内地科学家。张绪穆教授发展的张烯炔环异构化反应(Zhangenyne cycloisomerization)因其重要性成为以其姓氏命名的人名反应,目前全球仅有不到五位华人有此殊荣。


    张绪穆教授最新演讲

    鉴于广大同行对新冠病毒强效抑制剂方面研究成果的强烈兴趣,张绪穆教授将于10月15日下午,在浦东张江药谷大厦,小牛药社的小牛路演平台,就其研发成果,做最新的演讲,详情请见如下文章链接。


    END


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